تاکسول چیست و چه کاربردی دارد؟
تاکسول (Taxol)، که با نام ژنریک پاکلیتاکسل (Paclitaxel) شناخته میشود، یکی از مهم ترین داروهای ضدسرطان است که از منابع طبیعی به دست می آید. این دارو از خانواده تاکسانها (taxanes) است و به عنوان یک عامل شیمی درمانی قدرتمند در درمان انواع سرطان ها استفاده می شود. تاکسول با جلوگیری از دپلیمریزه شدن میکروتوبول ها در سلول ها از رشد سلول های سرطانی جلوگیری می کند. به بیانی دیگر تاکسول یک داروی شیمی درمانی سرطان است که با کند کردن یا توقف رشد سلول های سرطانی از گسترش آن جلوگیری می کند.
تاریخچه کشف
کشف تاکسول به برنامه غربالگری گیاهان توسط موسسه ملی سرطان ایالات متحده (NCI) در سال ۱۹۵۵ بازمی گردد. در سال ۱۹۶۲، نمونه هایی از پوست درخت یو اقیانوسیه (Taxus brevifolia) جمع آوری شد و در سال ۱۹۶۴، عصاره آن خاصیت سیتوتوکسیک (کشنده سلول) نشان داد. در سال ۱۹۷۱، دانشمندان مونرو وال و منسوخ وانی در موسسه تحقیقاتی “مثلث تحقیقاتی”، ساختار شیمیایی تاکسول را شناسایی و نام آن را “تاکسول” گذاشتند. آزمایش های اولیه نشان داد که این ترکیب در برابر سلول های سرطانی موثر است.
توسعه تجاری تاکسول
توسعه تجاری تاکسول با چالش هایی همراه بود. در سال ۱۹۸۴، آزمایش های فاز اول بالینی آغاز شد و در سال ۱۹۸۸، اثربخشی آن در سرطان تخمدان و ملانوما تایید شد. به دلیل کمبود منابع طبیعی، موسسه NCI در سال ۱۹۸۹ با شرکت بریستول-مایرز اسکوئیب (BMS) همکاری کرد. در سال ۱۹۹۲، FDA تاکسول را برای درمان سرطان تخمدان مقاوم تایید کرد و نام تجاری “Taxol” ثبت شد، در حالی که نام ژنریک به پاکلیتاکسل تغییر یافت. تا سال ۲۰۰۳، گزارش های حسابرسی نشان داد که NCI نتوانسته ارزش مناسبی برای پول عمومی تضمین کند، اما این دارو به یکی از سود آورترین داروهای شیمی درمانی تبدیل شد.
ساختار شیمیایی تاکسول
تاکسول یک دیتریپن پیچیده با فرمول شیمیایی C₄₇H₅₁NO₁₄ و جرم مولکولی ۸۵۳٫۹۱۸ گرم بر مول است. ساختار آن شامل یک اسکلت چهارحلقه ای ۱۷ اتمی با ۱۱ مرکز استریوژن است. استریوایزومر فعال آن (−)-پاکلیتاکسل است. این ساختار شامل گروه های عملکردی متعددی مانند استیلاسیون، بنزوییلاسیون و هیدروکسیلاسیون است. بیوسنتز تاکسول از ژرانیلی ژرانییل دی فسفات (GGPP) آغاز می شود و شامل ۱۹ مرحله است.
بیشترین میزان این ماده از گیاه سرخدار استخراج می شود، گیاه فندق و ژینکو نیز حاوی مقادیر کمی تاکسول است که بنظر نمی رسد این مقدار آن اندازه باشد صرف هزینه برای استخراج آن توجیه اقتصادی داشته باشد.
تاکسول از چه گیاهانی استخراج می شود؟
Taxus baccata (سرخدار)
Taxus brevifolia
Corylus avellana (فندق)
Gingko Biloba (ژینکو)
قارچ های اندوفیتی مانند Taxomyces andreanae
تولید و استخراج تاکسول
ابتدا تاکسول از پوست درخت یو اقیانوسیه استخراج می شد که درخت را از بین می برد. به دلیل مسائل زیست محیطی، روش های نیمه سنتزی از ۱۰-داستیلباکاتین (از سوزن های یو اروپایی) توسعه یافت. در سال ۱۹۸۸، گروه پوتیر و در ۱۹۹۲، گروه هولتون روشهای بهبود یافته ای ارائه کردند. تا سال ۱۹۹۵، BMS وابستگی به درختان را قطع کرد. روش کشت سلولی گیاهی (PCF) توسط Phyton Biotech تا ۲۰۱۲ استفاده شد.
در طی سالهای ۱۹۶۷ تا ۱۹۹۳ تقریبا تمامی تاکسول مورد نیاز از پوست درخت سرخدار Taxus brevifolia به دست می آمد که این فرآیند سبب از بین رفتن کامل درخت سرخدار می شد. با افزایش تقاضا برای این ماده و همزمان رو به کاهش گذاشتن درختان سرخدار به دلیل استخراج بی رویه، نیاز به روش منبع جایگزین و پایدار برای تولید taxol احساس شد.
با افزایش حساست نسبت به اکوسیستم جنگلهای شمال غرب حاشیه اقیانوس آرام و کم شدن تراکم درختان سرخدار، دانشمندان توانستد با موفقیت، تاکسول را در مقایس بالینی از برگهای سوزنی شکل سرخدار استخراج کنند. اما این تلاشها با بازده نسبتاً کم و اغلب بسیار متغیری که به دست آورده بود به چالش کشیده شد.
با توجه به مصرف فراوان و محدودیت های تولید این ترکیب، محققان تلاش زیادی برای تولید تاکسول از طریق سنتز کامل، بیوسنتز و روش نیمه سنتزی انجام میدهند. بنظر می رسد به دلیل محدودیت های زیاد استخراج این ماده از منابع گیاهی، به روش های سنتتیک و جایگزینی برای تولید بیشتر و خالص تر این متابولیت ثانویه گیاهی بسیار ارزشمند نیاز داریم.
مکانیسم عمل
تاکسول یک داروی سیتو اسکلتی است که به توبولین (زیرواحد بتا) متصل شده، میکروتوبولها را تثبیت و از تجزیه آن ها جلوگیری می کند. این عمل مانع تشکیل دوک میتوزی می شود. همچنین سلول ها را در فاز G۲/M چرخه سلولی متوقف کرده و منجر به آپوپتوز (مرگ برنامه ریزی شده سلول) می شود. تاکسول در غلظت های درمانی بالا، میکروتوبول ها را از مراکزوم جدا می کند. این مکانیسم منحصر به فرد تاکسول را از دیگر داروها مانند کلشی سین متمایز می کند.
تحقیقات اخیر و توسعه ها
تحقیقات اخیر بر بهبود فرمولاسیون ها، ترکیب با دیگر داروها و نقش ایمونوتراپی تمرکز دارد. در ۲۰۲۳، مطالعاتی نشان داد که تاکسول متابولیسم سلولی را برای بیوسنتز تغییر می دهد و حساسیت سلول های سرطان پستان را به پاکلیتاکسل افزایش می دهد. در ۲۰۲۴، تاکسول برای درمان آسیب نخاعی از طریق مسیر Wnt/β-catenin بررسی شد. نانومدیسین و فرمولاسیون های جدید برای کاهش عوارض و افزایش کارایی توسعه یافته اند. همچنین، نقش تاکسول در ایمنی تومور، مانند تنظیم سلول های ایمنی و آپوپتوز، مورد توجه است. تولید از میکروارگانیسم ها و مهندسی متابولیک برای افزایش بازده ادامه دارد.
تاکسول از یک ترکیب طبیعی به یکی از پایه های شیمی درمانی تبدیل شده و جان میلیون ها بیمار را نجات داده است. با پیشرفت های بیوتکنولوژی و نانوتکنولوژی، آینده آن روشن تر است. با این حال، چالش هایی مانند عوارض جانبی و هزینه ها باقی مانده که تحقیقات آینده باید آن ها را حل کند. تاکسول نمادی از موفقیت همکاری علم و صنعت در مبارزه با سرطان است.
